Империя депрессии. Глобальная история разрушительной болезни

Трициклические препараты были получены в результате наблюдения за пациентами с психозом. Нейролептики (антипсихотические препараты) стали хорошо продаваться, и психиатрические лечебницы были переполнены хроническими пациентами. Швейцарская компания Geigy надеялась, что один из компонентов лекарства сможет помочь и при шизофрении. Рональд Кун, ученик Якоба Клези, работал в Швейцарии в начале 1950-х годов и искал новое средство, вызывающее пролонгированную терапию сна[490]. Его больница не могла позволить себе закупить хлорпромазин в достаточных количествах. Поэтому он вместе со специалистами компании Geigy разрабатывал антигистаминные препараты и считал, что у них есть потенциал в психиатрии.
В конце концов Кун приступил к испытанию вещества под названием имипрамин – он потом и стал первым трициклическим препаратом. Но не всем пациентам с психозом он смог помочь. Однако те больные, у которых наблюдался и психоз, и подавленное настроение, отметили улучшение настроения после приема имипрамина. После этого Рональд Кун испытал трициклик на пациентах, страдавших только депрессией, и результаты были положительными[491]. Кун лечил сотни пациентов и начал замечать, что к ним возвращались жизненные силы, они снова обретали интерес к ранее любимым занятиям и больше времени проводили в обществе[492]. Первые клинические испытания имипрамина проводила Хильда Абрахам, внучка Карла, сама ставшая психоаналитиком[493]. Вскоре последовало создание еще нескольких трицикликов, некоторые из которых переносились пациентами лучше, чем имипрамин[494]. Трициклики тоже были небезопасными. Передозировка трицикликами может привести к летальному исходу, поэтому весьма неразумно назначать большие дозы препарата пациентам с суицидальными наклонностями[495].
После пришло осознание того, что все же необходимо выяснить точную причину эффективности ИМАО и трицикликов и механизм их действия. Знание о том, как именно препараты влияют на мозг, должно привести к созданию более совершенных лекарств.
Большой прогресс был достигнут благодаря наблюдению за кроликами, получавшими резерпин – препарат для лечения высокого кровяного давления и шизофрении. Сначала они приходили в возбуждение, а потом становились пассивными, принимали сгорбленную позу и замирали. Второй период был очень похож на депрессию. Резерпин вызывал утечку моноаминовых передатчиков в синапсы, отчего в первой фазе животные испытывали возбуждение. Моноаминоксидаза разрушала нейротрансмиттеры, и во второй фазе наступала «депрессия». Однако, если кроликам перед резерпином давали изопрониазид, вторая фаза не наступала, вероятно, из-за того, что затруднялся процесс расщепления моноаминов. Так родилась теория возникновения депрессии: снижение уровня нейротрансмиттеров порождает депрессию[496].
Трициклики, однако, не ингибируют моноаминоксидазу, что означает, что уровень нейротрансмиттеров можно повысить другими способами. В начале 1960-х годов американский биохимик Джулиус Акселрод обнаружил, что трициклические соединения блокируют обратный захват нейротрансмиттеров в тела нервных клеток. Казалось, что это и подтверждало то, что низкий уровень нейротрансмиттеров может вызывать депрессию. Норэпинефрин стал ведущим претендентом на звание самого важного задействованного нейротрансмиттера, хотя трициклические препараты также ингибируют обратный захват серотонина[497]. ИМАО повышают уровень норэпинефрина, серотонина, а также дофамина[498].
Как я упоминал ранее, новоиспеченная теория получила запоминающееся название – катехоламиновая гипотеза.
Дофамин и норэпинефрин (но не серотонин) относятся к катехоламинам. Психиатр Джозеф Шильдкраут в 1968 году опубликовал знаменитое исследование на эту тему[499]. Шильдкраут учился на психиатра в Гарварде и хотел стать психоаналитиком. Но, поступив в резидентуру, он был буквально очарован терапевтическим потенциалом ИМАО и трицикликов. Работая с Джеральдом Клерманом, он исследовал действие ИМАО на норэпинефрин. Клерман и Шильдкраут, проводя анализ мочи пациентов, обнаружили, что и ИМАО, и трициклики повышают уровень катехоламинов[500]. Так Шильдкраут пришел к выводу, что некоторые, а может даже и все, депрессии были связаны с пониженным уровнем катехоламинов. Он надеялся, что полученные результаты и выдвигаемая им гипотеза по поводу причин депрессии приведут к изобретению эффективных лекарств от нее.
 
Шильдкраут делал упор на норэпинефрин. Однако шведский фармаколог Арвид Карлссон обнаружил, что трициклики замедляли обратный захват серотонина гораздо эффективнее, чем норэпинефрин[501]. А может, это от дефицита серотонина возникает депрессия? Исследователи принялись разрабатывать препараты, блокирующие только захват серотонина. Предполагалось, что, если действие будет более точечным, удастся избежать нежелательных эффектов, присущих другим препаратам.
В отличие от многих физических средств лечения депрессии, обнаруженных исключительно путем случайных наблюдений за пациентами, созданию СИОЗС предшествовало формирование гипотезы о причинах возникновения депрессии. Карлссон изобрел зимелидин, первый ингибитор обратного захвата серотонина, но потом оказалось, что препарат вызывает неврологическую патологию с большой вероятностью летального исхода[502]. Компания Eli Lilly продолжила исследования серотонина и уже в 1972 году запатентовала флуоксетин под названием «Прозак». Одобренный для широкой продажи только пятнадцать лет спустя, он быстро обогнал по числу продаж трициклик нортриптилин (торговое наименование «Памелор») и стал самым назначаемым антидепрессантом. Несколько лет спустя его потеснил другой СИОЗС – «Золофт». Вскоре были созданы родственные препараты – антагонисты и ингибиторы обратного захвата (ТОРИ) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Вещество бупропион (известное под торговым наименованием «Веллбутрин»), ингибирующее обратный захват дофамина и норэпинефрина, а не серотонина, было изобретено в 1969 году, но для продажи его одобрили лишь в 1985 году. «Веллбутрин» стал широко использоваться еще и потому, что не подавлял сексуальное влечение, как это делают СИОЗС.
Химические теории возникновения депрессии не были просто догадками. Это были предположения, основанные на известных фактах, и радостное волнение, сопровождавшее их возникновение, вполне объяснимо. Однако не обошлось без иронии. Катехоламиновая гипотеза стала ведущей научной теорией эпохи антидепрессантов. Культуру эпохи определяли лекарства вроде «Прозака» и «Золофта», ингибирующие серотонин. Но серотонин не является катехоламином.
Но никакая химическая теория не должна была все же утверждать, что депрессия возникает исключительно из-за нарушения биохимических процессов в организме. Когда в 1990-е годы «Прозак» стал культурным явлением, многие провозгласили: вот теперь Фрейд, покинувший мир в 1939 году, действительно умер. Аргументируя это тем, что раз можно вылечить депрессию таблетками, так ли важен конфликт бессознательного? Но довод так себе, если честно. Что бы вы ни думали о психологии бессознательного и о лекарствах, нехватка нейротрансмиттеров вполне логично может проистекать от этого самого конфликта и излечиваться препаратами. К тому же о причинах недостатка катехоламинов вообще мало что было известно. Снижение уровня некоторых нейротрансмиттеров вполне могло быть отражением на уровне биохимии гнева, обращенного внутрь или последствием утраты. В конце концов, должны же эти процессы как-то выглядеть. Любое явление психики – это явление мозга. Если вы получаете удовольствие от чтения произведений Вирджинии Вулф, это может быть лишь потому, что чернильные отпечатки на бумаге поглощаются зрением и транслируют сообщения в головной мозг. Как написал Джон Боулби в своей знаменитой работе о потере, то, что биохимические изменения в мозге сопутствуют депрессии, вовсе не значит, что они ее вызывают.