За кровь и деньги (ЛП)
Если Вентер окажется прав, Celera сможет отказаться от миллиардных затрат на безрезультатные испытания. Чтобы получить одобрение FDA, лекарство должно пройти через чащу доклинических испытаний в лаборатории и на животных. Затем необходимо провести клинические исследования на людях: фазу 1, в которой препарат тестируется на небольшом количестве пациентов, возможно, до двадцати человек; фазу 2, в которой оценивается безопасность и эффективность препарата на большей группе пациентов; и большую фазу 3, в которой препарат часто сравнивается с другими методами лечения, чтобы получить одобрение регулятора. Для одного препарата стоимость всех этих испытаний может превысить 1 млрд. долл. Вентер утверждает, что ему удастся создать более рациональный и эффективный способ разработки лекарств.
Химики компании Axys практически не обращали внимания. Они знали, что путь к успеху в разработке лекарств безумно сложен, и считали идеи Вентера надуманными. Действительно, после "вихревого" визита Вентера ничего особенного не произошло. Основатель компании вернулся в Мэриленд и уже через год покинул Celera. Химики Axys просто вернулись к привычной работе, разрабатывая новые концепции исследований и создавая соединения так же, как и раньше.
Примерно в 2002 г. некоторые из химиков Axys начали уделять внимание новой горячей области - ингибиторам тирозинкиназ.
В организме человека существуют сотни различных киназ - ферментов, играющих важнейшую роль в катализе развития, коммуникации и деления клеток. Одна из групп таких ферментов , тирозинкиназы, контролирует множество решений о включении/выключении роста внутри клетки. Когда эти переключатели сбиваются, клетки начинают расти неуправляемо, иногда приводя к образованию опухолей.
Ингибитор тирозинкиназы делает именно то, о чем говорит: он блокирует фермент, не позволяя ему включать или выключать что-либо. Он чинит сломанный переключатель.
В компании Celera небольшая группа химиков начала работать над ингибированием фермента, называемого тирозинкиназой Брутона, полагая, что такая работа может способствовать созданию препарата для лечения ревматоидного артрита - болезненного заболевания, при котором болят суставы рук и ног.
Тирозинкиназа Брутона, известная под аббревиатурой BTK, является сигнальным ферментом. Он помогает В-клеткам развиваться в полноценные клетки, которые борются с инфекцией и размножаются. Однако чрезмерная активность В-клеток может иногда провоцировать иммунную систему. Вместо того чтобы защищать организм, иммунная система вырабатывает воспалительные клетки и антитела, которые в конечном итоге атакуют здоровые ткани организма, вызывая аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит. Разработчики препарата в Celera рассматривали ревматоидный артрит как прибыльный рынок и решили, что блокирование BTK может стать способом остановить размножение гиперактивных В-клеток, вызывающих воспаление.
Чтобы выяснить биологию BTK, химики решили создать ковалентные боеголовки - небольшие молекулы, необратимо связывающиеся, или прилипающие, к своей мишени. В то время фармацевтическая промышленность в подавляющем большинстве случаев избегала ковалентных соединений именно из-за их неизменности. Ученые предпочитали препараты, которые связываются с мишенью и отпускают ее. Несмотря на это, группа хотела синтезировать ковалентные соединения, но только в качестве зондов, чтобы выяснить, как ингибирование BTK влияет на клеточную систему, и утвердить этот фермент в качестве мишени. Эти ковалентные соединения должны были стать инструментами, а не кандидатами в лекарственные препараты. С целью разработки реального лекарства группа специалистов Celera также синтезировала ингибиторы, которые не прикреплялись к BTK.
В разгар этой высокотехничной работы у молодого креативного химика Чжэньин Пэна возникла идея создания соединения, и он ворвался в кабинет Пола Шпренгелера, химика-вычислителя. Высокий плотный мужчина с копной черных волос, Пан приехал в США из Китая в 1994 году после окончания Пекинского университета в Пекине по специальности "химия". В 2000 г. он получил степень доктора философии по органической химии в Колумбийском университете в Нью-Йорке и отправился в Стэнфордский университет для проведения постдокторантских исследований. Через два года Пан начал работать в химическом корпусе компании Celera в Южном Сан-Франциско.
Сидя в кабинете Шпренгелера, два химика проектировали молекулы Пана на компьютере. Они взяли двумерную структуру, которую Пан нарисовал на бумаге, и начали строить ее в трех измерениях. Химики Celera в Южном Сан-Франциско специализировались на подобном структурном проектировании. Весь процесс занял менее двух часов.
Работая в лаборатории, Пан генерировал химические реакции для синтеза необратимых соединений, разработанных им совместно со Шпренгелером. Пан создавал свои молекулы в течение нескольких дней. Затем его группа испытала одну из них на мышах и показала, что соединение успешно поражает BTK и блокирует его. Испытания также показали уменьшение проявлений ревматоидного артрита в мышиной модели.
Проблема Пэна заключалась в том, что никто в Celera не считал все это особенно важным. Зарождающаяся программа BTK никогда не попадала в поле зрения высшего руководства Celera. Вскоре Celera решила отказаться от всех разработок лекарственных препаратов, проводимых на предприятии в Южном Сан-Франциско, в том числе и от работы над BTK. Руководители Celera в Мэриленде решили выйти из бизнеса по производству лекарств и закрыли предприятие. Для Celera идея использования карты генома человека для создания лекарств оказалась тупиковой, что стало еще одной неудачной попыткой многих представителей биотехнологического бизнеса.
Тем не менее, перед тем как Celera закрыла свой филиал в Южном Сан-Франциско, необратимый ингибитор BTK компании Pan получил кодовое название CRA-032765.
Находясь в Саннивейле, Ричард Миллер все еще находился в поисках подходящей подачи. Он говорил с советом директоров Pharmacyclics о возможном поиске новых кандидатов в лекарственные препараты, но не был уверен, что делать дальше. "Отличные лекарства не растут на деревьях", - думал он про себя. Примерно в это же время, в марте 2006 г., ему позвонил Кен Брамельд, молодой химик-вычислитель из компании Celera.
Одним из преимуществ продолжения медицинской практики и работы в Стэнфордском медицинском центре было то, что Миллер имел возможность общаться с новыми поколениями врачей и исследователей и быть в курсе их идей. Казалось, что Миллер всегда находится рядом, сплетничает с новыми лечащими врачами и обменивается идеями с профессорами. Молодые врачи-резиденты регулярно обращались к Миллеру за советом по поводу своих пациентов, и им нравилось находиться рядом с ним. Он был невероятно ярким и располагающим к себе человеком. Брамельд связался с Миллером через эту сеть.
В пятницу днем Брамельд посетил Миллера в офисе Pharmacyclics в Саннивейле и попросил совета. Он объяснил Миллеру, что Celera решила отказаться от участия в разработке лекарств и прекратила всю свою деятельность в южной части Сан-Франциско. Большинство химиков и биологов, в том числе Чжэньин Пан, уже уволены. Большая часть здания химического корпуса погрузилась в темноту. До закрытия магазина оставалась лишь горстка сотрудников, большинство из которых проводили большую часть времени вне офиса в поисках новой работы. Штаб приказал им продать разработанные соединения. Это была распродажа. Брамельд задумался о том, что нужно сделать, чтобы найти вирусологические соединения, над которыми он работал, и, возможно, создать на их основе свою собственную компанию. Он обратился к Миллеру за советом.
Сидя за своим рабочим столом, Миллер поделился своим опытом и рассказал о бизнес-планах и способах финансирования. К этому времени у Миллера пробудилось собственное предпринимательское любопытство. Его не интересовали активы в области вирусологии, но интересовало, есть ли у Celera что-то еще, что могло бы подойти для Pharmacyclics.