Простое начало. Как четыре закона физики формируют живой мир

Фолдинг белка
Как мы увидели, структура белка тесно связана с его функцией, однако свою конечную форму он приобретает не сразу. Каждый белок создается клеточными машинами, которые последовательно прикрепляют одну аминокислоту к другой, составляя из них цепочку, как из скрепок. Не существует никакого каркаса, который определял бы укладку такой цепочки, организуя ее в стопки листов, клубки спиралей или другие формы из почти бесконечного многообразия. Белок сам моделирует себя, укладываясь в пространстве должным образом: факторы, определяющие его структуру, зашифрованы прямо в его аминокислотной последовательности. Иными словами, белок осуществляет самосборку.
Каждая из 20 аминокислот обладает определенным набором физических характеристик. Одни аминокислоты заряжены положительно, другие – отрицательно, третьи нейтральны. Одни большие, другие маленькие. Какие-то из них гидрофобные (по сути, жирные) и предпочитают не смешиваться с водой, другие – гидрофильные и легко с ней смешиваются. Представьте белок, в котором подряд идут несколько положительно заряженных аминокислот, затем – цепочка нейтральных гидрофильных аминокислот, а после них – несколько отрицательно заряженных (см. рисунок). Разноименные заряды притягиваются, поэтому, предоставленный сам себе, белок укладывается так, что его противоположные концы сближаются.
Теперь представьте белок, состоящий из гидрофобных (квадратики) и гидрофильных (кружочки) аминокислот. Этот белок окружен водой (преобладающим компонентом внутриклеточной среды) и укладывается так, чтобы гидрофобные фрагменты прятались в центре кольца из любителей воды. Ради ясности я нарисовал эту схемку в двух измерениях. На самом же деле вам нужно представить почти сферическое ядро из гидрофобных аминокислот, окруженное оболочкой из гидрофильных.
В любом реальном белке происходит множество таких взаимодействий между аминокислотами, а также между аминокислотами и окружающей их водой, что порождает силы, вынуждающие белок принять определенную конформацию. Каждый белок синтезируется в клетке как цепочка аминокислот, и эта цепочка укладывается в оптимальную трехмерную форму. По-научному этот процесс называется фолдингом белка.
Как почти всегда бывает в биологии, эта грубая картина не совсем верна. Некоторые белки, особенно крупные и склонные к агрегации, не укладываются без доли постороннего участия, и им на помощь приходят белки из класса шаперонов7. В комплексах белков-шаперонов есть полости, защищающие новорожденный белок от сложностей перегруженной клеточной среды и способствующие корректному фолдингу аминокислотной цепи. Несмотря на эпизодическое участие шаперонов, общий принцип содержания в белке плана собственной постройки весьма убедителен и широко распространен в живой природе.
Все белки, описанные выше, и десятки тысяч других за долю секунды укладываются в трехмерные формы, избегая бесчисленного множества неудачных вариантов, которые не вполне соответствуют предпочитаемым компонентами белка взаимодействиям. Такое мастерство удивительно: это как если бы листок бумаги вдруг сам сложился в идеальную фигурку оригами. Более того, форма подавляющего большинства белков однозначно определяется последовательностью аминокислот. Иными словами, одна и та же последовательность всегда укладывается в пространстве одинаково. Каждая молекула зеленого флуоресцентного белка формирует бочонок, а каждая молекула миоглобина – одинаковый набор завитков.
 
Оценить великолепие такой самоорганизации помогут несколько примеров. Представьте последовательность, в которой, как обычно, есть положительно и отрицательно заряженные аминокислоты, а также гидрофобные и нейтральные гидрофильные аминокислоты. (Кстати, заряженные аминокислоты всегда гидрофильны.) Наша цепочка может уложиться так, как показано на левом рисунке, – и это достаточно хорошо: гидрофобные фрагменты скрыты внутри, а разноименно заряженные – сближены. И структура на правом рисунке по тем же причинам будет не хуже.
Две представленные конформации, несомненно, различаются. Можно предположить, что если этому белку потребуется прикрепиться к какой-нибудь малой молекуле – например, к гормону, – то благодаря «карману» функциональной окажется лишь первая форма.
Оказывается, на удивление сложно понять, как цепочка аминокислот принимает единственную оптимальную форму. Анализ сил, воздействующих на случайную последовательность аминокислот – скажем, составляемую вслепую, вытягиванием аминокислот из шляпы, – и оценка затрат энергии показывают, что «достаточно хороших» конформаций могло бы возникать очень много, слишком много для того, чтобы цепочка в итоге неизменно укладывалась только в одну из них. Природа избегает такой множественности возможных форм: аминокислотные последовательности реально существующих белков не случайны, а отобраны за 4 миллиарда лет эволюции. Организмы, которые кодируют аминокислотные цепи, не укладывающиеся в одну оптимальную форму, страдают от нерабочих, а порой и вредных белков и потому имеют меньше шансов выжить и оставить потомство. Эволюционно устойчивыми оказываются организмы, которые кодируют аминокислотные последовательности с четкой и однозначной инструкцией по формированию трехмерной структуры.
Результатом этого, как мы видели, стало общее правило однозначного соответствия аминокислотной последовательности и пространственной структуры у белков, которые мы сейчас находим в человеческом и других организмах. Если нам известна структура одной молекулы кинезина, то мы знаем и структуру любой другой молекулы кинезина. То же самое и с рецепторами кортизола. Впрочем, не бывает правил без исключений, а исключения из этого правила важны исключительно.
В первую группу нарушителей порядка входят нативно-развернутые белки, которые вообще обходятся без фиксированной формы. Это, например, некоторые белки, образующие поры в мембране клеточного ядра. Считается, что лапша из таких неструктурированных белков обеспечивает необходимую пластичность для перемещения разновеликих объектов между ядром и цитоплазмой.
Но больший интерес, на мой взгляд, представляют белки, имеющие несколько стабильных конформаций – не единственную жесткую форму и не аморфный вид, а парочку архитектур, между которыми они могут переключаться, словно рубильник, который зажигает или гасит свет. В последние десятилетия мы не только обнаружили такие белки, но и выяснили, что они участвуют в развитии диковинных болезней. А еще они способны объяснить – ну, на всякий случай, – почему не следует предаваться каннибализму.
Куру и каннибализм
В 1950-х годах в деревнях племени форе в Папуа – Новой Гвинее разразилась эпидемия странной болезни, которая вызывала у людей дрожь и неконтролируемые приступы смеха. Ежегодно она уносила до 200 жизней из примерно 11-тысячного племени. (Чтобы оценить масштаб потерь, представьте, что жуткая смерть постигает 150 тысяч ньюйоркцев в год.) Изучив структуру заболеваемости и возможные способы заражения, антропологи и клиницисты пришли к выводу, что болезнь, получившая название «куру» (на языке форе значит «дрожать»), распространяется путем ритуального каннибализма: семьи поедали тела умерших родственников, демонстрируя так любовь и уважение и помогая душам усопших освободиться8. Примерно в это время австралийское правительство, управлявшее Папуа – Новой Гвинеей, запретило каннибализм, что привело к стабильному снижению заболеваемости куру [17]. Но установить возбудителя болезни удалось лишь спустя десятилетия [18]. Людей форе убивали не бактерии, не вирусы и не паразиты, а белок – белок необычный, способный принимать одну из двух характерных форм. В «нормальной» форме этот белок выполняет свои обычные функции. В «неправильно свернутой» – нет, но еще хуже то, что он подталкивает другие белки принимать некорректную форму и объединяться в волокнистые агрегаты. Таким образом, аномальный белок можно считать инфекционным: часть съеденных молекул неправильной формы попадает в мозг, где запускает структурные изменения в белках с изначально безвредными аминокислотными последовательностями. Эти изменения амплифицируются в нервной системе больного и передаются после его смерти дальше, съевшим его обитателям деревни. Череда событий здесь напоминает о романе Курта Воннегута «Колыбель для кошки», в котором вымышленная форма воды «лед-девять», пребывающая в твердом состоянии при комнатной температуре, при контакте с обычной водой запускает процесс ее кристаллизации и преобразования в лед-девять. Итоговая цепная реакция оказывается еще более смертоносной, чем куру. Впрочем, в отличие от льда-девять, куру существует на самом деле.