Простое начало. Как четыре закона физики формируют живой мир
Вместо того чтобы начать с малых групп клеток, с отдельных тканей и органов, давайте сразу бесстрашно окунемся, пожалуй, в самый сложный и поразительный феномен живого мира – развитие такого животного, как мы, из единственной оплодотворенной яйцеклетки. Наши представления об эмбриональном развитии углублялись стремительно. Всего несколько веков назад господствовало мнение, что в этой клетке, зиготе, содержится гомункул – миниатюрный, но полностью сформированный человек, постепенно разрастающийся в младенца и затем взрослого1. Собственно, кое-кто из первых микроскопистов даже смог убедить себя, что видит через окуляры этих человечков, преформированных в сперматозоидах или в неоплодотворенных яйцеклетках. Теперь мы знаем, что в одноклеточном эмбрионе просто содержится геном – ДНК от матери и отца, – а также белки, РНК и другие полезные ингредиенты, заложенные в основном матерью. Клетка с таким стартовым багажом далее делится, и делится, и делится. Ее потомки не только разделяются, но и меняют свои размеры, форму, профиль экспрессии генов и положение, пока не обретут размеры, форму, профиль экспрессии генов и положение, характерные для работоспособного организма.
Трансформация клетки в животное может показаться волшебством, даже если применять научную оптику. Давайте отмотаем чуть больше 100 лет назад и заглянем в конец XIX века, время первых прорывных эмбриологических экспериментов. Наблюдая за развитием животных, а также стимулируя, разделяя и пересаживая клетки, ученые постепенно прорисовывали пути, по которым клетки обретают уникальные черты, а ткани – форму. Одним из таких первопроходцев был Ханс Дриш, немецкий биолог, работавший по большей части в Неаполе. Дриш установил, что после разделения двухклеточного эмбриона морского ежа на отдельные клетки из каждой развивается нормальное животное. Даже при разделении четырех– или восьмиклеточного эмбриона из отдельных клеток часто вырастали полноценные организмы. Более того, Дриш обнаружил, что при осторожном надавливании на юный эмбрион клетки смещаются со своих стандартных позиций (например, те, что должны формировать верхнюю часть тела, оказываются внизу) и не возвращаются на них даже после прекращения воздействия. Несмотря на такую перестройку, морской еж развивался нормально, как если бы перемещенные клетки знали, что заняли новые места, и потому вели себя соответствующе. Каждая клетка, заключил Дриш, «вмещает в себя совокупность всех зачатков»2, но такой вывод противоречил простому механистическому представлению о развитии. Если перемешать шестеренки часов или поршни паровой машины, в них не обнаружится глубинного, «врожденного» знания о том, какие новые роли им нужно принять на себя, чтобы механизм работал и дальше. Пораженный явным противоречием между тем, как развивается эмбрион, и тем, что он знал из физики, Дриш бросил эмбриологию и, заняв должность профессора философии, продвигал идею, будто живые организмы подчиняются законам, в корне отличным от руководящих неживой природой [35].
Даже для того времени концептуальный рывок Дриша казался слишком радикальным. Другие биологи, в частности американский эмбриолог Росс Гренвилл Гаррисон, отстаивали мнение, что развитием совместно руководят те факторы, что заложены в каждой клетке, и те, что рассредоточены по эмбриону. Эта точка зрения, в следующем веке уточненная множеством деталей, соответствует современному представлению о развитии.
Пока у вас не возникло завышенных ожиданий и не мелькнула мысль, что в этой главе мы опишем весь путь от единственной клетки до сложного организма, поспешу отметить, что в эмбриологии остается много белых пятен. Никто не может взять ваш геном и, видя лишь последовательность A, Ц, Г и T, сказать, что вы – двурукое, двуногое, волосатое животное, которое дышит воздухом. По геному морской звезды мы никак не можем предсказать, что это животное пройдет путь от мягкой, свободно плавающей личинки с двусторонней симметрией до жесткотелого хищника с пятилучевой симметрией, прочесывающего морское дно и литорали в поисках жертвы. Не зная организм – источник ДНК, мы можем сказать, что геном морской звезды – это геном морского беспозвоночного, а геном человека – это геном примата, только если сравним их с другими известными геномами, а не смоделируем по базовым биологическим законам активность всех закодированных в нем белков и регуляторных сетей. Тем не менее о развитии мы можем сказать довольно много – особенно благодаря двум обстоятельствам.
Первое обстоятельство таково: гены у разных организмов весьма схожи, и потому, узнав функции какого-то гена в относительно простом для изучения организме – мыши или плодовой мушки, например, – мы сможем многое сказать об этом гене в другом организме, даже в человеческом.
Возьмем для примера ген sonic hedgehog (SHH). Он кодирует белок, необходимый для формирования конечностей и участвующий в разрастании раковых опухолей. В знаменитой статье, опубликованной в 1980 году, Христиана Нюслайн-Фольхард и Эрик Вишаус сообщили об открытии нескольких генов, определяющих план тела плодовой мушки, и назвали один из них hedgehog («ежик»), поскольку его мутации приводили к появлению маленьких шипиков на мушиной личинке3. Позже подобные гены были обнаружены во всем животном царстве. В геномах млекопитающих, включая человека, есть по три гена типа hedgehog. Два из них, desert hedgehog и Indian hedgehog, получили причудливые названия по аналогии с реально существующими видами ежей. Третий, sonic hedgehog, назвали еще причудливее в честь быстроногого героя видеоигры Sonic the Hedgehog: одного из исследователей этого гена вдохновил образ того самого ежа Соника.
Кодируемые этими генами белки удивительно похожи друг на друга. Я изобразил строение одного из участков белка Hedgehog плодовой мушки (слева) и белка Sonic hedgehog человека (справа)4. Оба организованы идентично как пара лежащих под углом спиралей и несколько коротких листов, связанных всевозможными петлями.
Отличить мушку от человека легко, а вот различить их белки семейства Hedgehog очень сложно. Сходство очевидно даже в последовательностях аминокислот. Просто посмотрите на фрагменты из 46 аминокислот – это примерно треть белкового участка с предыдущего рисунка. Я использую здесь устоявшиеся однобуквенные обозначения аминокислот и жирным выделю те, что идентичны у двух белков.
Плодовая мушка:
RCKEKLNVLAYSVMNEWPGIRLLVTESWDEDYHHGQESLHYEGRAV
Человек:
RCKDKLNALAISVMNQWPGVKLRVTEGWDEDGHHSEESLHYEGRAV
Сходство последовательностей столь же поразительно, как и сходство пространственной организации. В целом у мушиного Hedgehog и человеческого Sonic hedgehog около 70 % идентичных аминокислот, но даже различия в оставшихся 30 % не так сильны, как может показаться. В приведенных выше цепочках первое различие – это E (глутаминовая кислота) в белке дрозофилы и D (аспарагиновая кислота) в человеческом, обе они заряжены отрицательно. Далее не совпадают V и A (валин и аланин), но оба они гидрофобны. Пусть аминокислоты и различаются молекулярными компонентами, их физические характеристики во многих случаях схожи. Бережливость природы многократно усиливает эффективность изучения ее инструментов: мы можем вполне обоснованно утверждать, что белок Hedgehog у плодовых мушек ведет себя примерно так же, как Sonic hedgehog у людей и Desert hedgehog у эфиопских ежей.
Второе обстоятельство, позволяющее рисовать общую картину развития разных организмов, еще фундаментальнее: природа применяет отлаженные физические механизмы для коллективной организации клеток. Эти механизмы, как и задействованные в индивидуальном развитии (онтогенезе) гены и белки, универсальны. Посмотрим, как они работают.
