Простое начало. Как четыре закона физики формируют живой мир

Распад факторов транскрипции сильно влияет на генетическую регуляцию. Фундаментальная истина физики молекулярного взаимодействия состоит в том, что повышение концентрации молекул – например, нашего репрессора – приводит к повышению вероятности их связывания с чем-либо, к чему у них есть сродство, – например, с нашим промотором. Верно и обратное: когда свободные белки-репрессоры деградируют и их концентрация снижается, растет вероятность того, что связанных с ДНК репрессоров будет все меньше и они перестанут подавлять транскрипцию. Тогда ген сможет экспрессироваться.
Сложив все факты воедино, получим вот что. В нашей схеме ген изначально экспрессировался, медленно наращивая концентрацию собственных белков-репрессоров и подавляя тем самым дальнейший их синтез. Но готовые белки деградируют, и в конце концов их остается так мало, что экспрессия гена возобновляется – начинается новый цикл. Так мы получаем простейший осциллятор.
Впрочем, этот осциллятор не слишком хорош, и мне не известен ни один организм, который пользуется часами на базе единственного гена. Настроить хронометраж в такой системе очень сложно, и ее периодичность не будет точна. Оба свойства зависят от скорости деградации белков, которая в клетке определяется множеством факторов за рамками полномочий этого гена и его саморепрессии.
В более удачном механизме работают три гена – A, B и C: A репрессирует B, B репрессирует C, а C репрессирует А. Я не стану описывать схему детально, но она тоже осциллирующая. Количество каждого из белков периодически увеличивается и уменьшается. Частота колебаний зависит от сродства репрессоров к ДНК. Мы или клетки способны настраивать периодичность циклов с помощью репрессоров, которые сильнее или слабее связываются с ДНК. В природе эта схема A-B-C, называемая репрессилятором, как обособленная единица не встречается, зато ее одной из первых искусственно ввели в живые клетки и проверили: к началу XXI века с этой задачей справились биофизики Майкл Эловиц и Станислас Лейблер9. Ученые внедрили такой осциллятор в геном бактерии E. coli и сопрягли его с геном зеленого флуоресцентного белка, получив в результате клетки, которые ритмично переключались между флуоресцирующим и обычным состояниями. С тех пор в клетках испробовали множество других точных и тонко настраиваемых осцилляторов10.
Хотя автономного природного репрессилятора пока не нашли, в составе разных регуляторных аппаратов подобные схемы встречаются часто. Так, 24-часовой осциллятор, контролирующий циркадный ритм человека, состоит из нескольких генов, связанных пересекающимися петлями обратной связи, в том числе репрессиляторного типа. Часы на основе такого механизма отличаются надежностью, но при этом поддаются обучению с помощью внешних стимулов вроде солнечного света, провоцирующих химические изменения в нашем организме. Обучение происходит не сразу – об этом вам скажет любой, кто испытывал джетлаг [29]. Порой нам хочется перевести свои часы быстрее, чем позволяет организм. Но наш циркадный ритм сформировался в мире, где не было высокоскоростных воздушных путешествий.
Регуляторные инструменты не ограничиваются созданием генетической памяти и осцилляторов, они способны выстраивать бесчисленное множество вариантов межгенных взаимодействий. Представьте абстрактное трио генов A-B-C, в котором и A, и B кодируют активаторы гена C. Если не синтезируется ни один из активаторов, экспрессия С будет слабой. Она резко возрастет, если появятся индукторы экспрессии A или B. Можно сконструировать набор генов, который активирует C только при индукции экспрессии A и B либо А, но не B и так далее. (Мы даже встречали пример последней конфигурации – у бактерий, экспрессирующих lacZ, когда поглощают лактозу, но не глюкозу.)
Устройство, способное производить логические вычисления на основе входящих сигналов – принимать решения, обрабатывая операторы типа «и», «или», «не» и их комбинации, – это компьютер. Привычные нам компьютеры ориентируются на электрическое напряжение – есть оно или нет, высокое оно или низкое, – а не на биохимические факторы транскрипции, но концептуально эти типы вычислительных машин не различаются. Более того, они работают на основе общих принципов. Подходящая комбинация логических элементов – хоть электрических сигналов, хоть генов – позволяет выполнять любые вычислительные операции, будь то сжатие цифрового видеофайла или оценка условий для прорастания семени.
 
Логика и память позволяют природе строить всевозможные генетические схемы для решения всевозможных задач. Следовательно, гены способны определять гораздо более сложную деятельность, чем можно предполагать, исходя из простого их подсчета.
Гены на чердаке
Еще один способ контролировать экспрессию генов основан на уже знакомом нам феномене – упаковке ДНК. Как мы узнали, от расположения гена относительно нуклеосом зависит, насколько сложно РНК-полимеразе его считывать. В последние десятилетия мы сумели оценить по достоинству всю мощь генетической регуляции, связанной с упаковкой ДНК. Инструменты модификации белков присоединяют к гистонам определенные наборы атомов или, наоборот, удаляют их, оказывая влияние на способность гистонов формировать с ДНК плотные волокна. Модификация гистонов особенно важна на ранних стадиях развития зародыша, когда потомки нескольких клеток навсегда обретают уникальную клеточную идентичность, а также в канцерогенезе, когда клетки переходят к стремительному делению и миграции11. Гены, невостребованные тем или иным типом клеток, остаются плотно упакованными, будто заваленными на чердаке: они никуда не пропадают, но доступ к ним затруднен.
Клетки также могут контролировать доступность генома для прочтения, химически изменяя саму ДНК. Так, особые ферменты способны заменять атом водорода в нуклеотидах A и Ц на атом углерода с тремя атомами водорода, то есть на метильную группу. Метилирование нуклеотидов в составе гена может подавлять его экспрессию. Эта крошечная метка на ДНК способна застопоривать транскрипционную машину и привлекать белки – модификаторы гистонов.
Как ни удивительно, эти элементы генетической регуляции – упаковка и метилирование ДНК, – похоже, могут передаваться от родителей детям. Очевидно, мы наследуем не только характерную последовательность «букв» генома, но и некоторые элементы его организации, влияющие на интерпретацию генетической информации. Этот феномен, называемый эпигенетикой12, придает дополнительный уровень сложности связям между нашей генетической компонентой, окружающей средой и работой нашего организма. Например, у голландцев, переживших «голодную зиму» 1944–1945 годов, в дальнейшем фиксировали повышенную предрасположенность к ожирению и сердечно-сосудистым заболеваниям, при этом десятилетиями у них сохранялась измененной картина метилирования ДНК. Более того, подобные маркеры проблем со здоровьем находили и у их детей, родившихся гораздо позже голодных времен, что указывает на наследование эпигенетических модификаций генома13.
В завершение этой главы напомним себе, что аппарат генетической регуляции превращает любой организм в мощный многозадачный компьютер, способный принимать решения на базе разнородных стимулов из окружающей среды и выстраивать поведение, изменяющееся во времени и пространстве. Вся эта сложность, однако, не нуждается в центральном управлении или обдумывании, а проистекает из самой природы генетического материала, заключающего в себе как гены, так и средства их регуляции. И снова мы наблюдаем самосборку в действии: механизмы конструируют сами себя. Изящество генетических схем и предсказуемость в принятии решений, однако, сосуществуют со случайностью, пронизывающей весь микроскопический уровень организации. Прежде чем в шестой главе мы оценим ее значимость, познакомимся еще с одним важным клеточным компонентом – мембранами: их архитектура служит великолепным примером самосборки, независимой от белков и ДНК.